Centro Nucleær Myopathi – CNM

Kommentarer lukket til Centro Nucleær Myopathi – CNM

Centro Nucleær Myopathi (CNM) er en del af gruppen Kongenitte Myopathier.

CNM har alle en fejl i proteinet Dynamin, der skyldes en fejl i genet DYN2

CNM forårsaget af DYN2 består af mange forskellige genfejl, der leder til forskellige sygdomme som ligner hinanden rigtig meget.

Det er et af disse genfejl – R465W – som jeg vil beskrive her, idet det er lykkes forskerne at komme lidt tættere på sygdommen.

CNM bliver ofte koble sammen med andre central kerne myopathier, så som Myotybular myopathi (MTM1), Central Core (CCM), Marie Thooth (CMT) og ofte viser forskningen, at de skal behandles som en enhed, da det ser ud til at deres oprindelse er den samme.

Her drejer det sig dog om CNM – R465W

CNM – R465W

Durieux et al. har skrevet artiklen “A centronuclear Myopathy-dynamin2 mutation impairs skeletal muscle structure and function in mice

CNM viser sig typisk ved langsommelighed, svaghed i ansigt og muskler, problemer med kæberne.

De mest typiske tegn i musklerne er centrale kerne, hvor de burde ligge yderligt samt for store type2 fiber og en overvægt at for små type1 fibre med centrale kerner.

Derudover er mange af de enheder, som bør være i cellen placeret forkert eller i stykker (f.eks. T-tubule, Mitokondrier mv.).

Det fandt de ud af

Konklusionen i artiklen er at der er for meget calcium, dynamin2 og Dysferlin i celler fra mus, der har fejlen Dyn2 R465W – dvs. CNM.

Især blev processerne i forbindelse med sammentrækning af musklen påvirket.

Spændende er det, at de fandt ud af at problemet med muskelsammentrækning rent udviklingsmæssigt kommer før at musklerne bliver svækket og at cellerne bliver disorganiseret.

Det får mig, Lone, til at tænke at hvis man løser problemet med sammentrækning løser man måske også de andre problemer?

Forskerne har foreslået at svækkelsen sker ved aktivering. Faktisk fungerer dynamin fint hos nyfødte mus. Det er først efter ca. 2 måneder, at der er problemer med musklerne.

Forskerne fandt også at nerveenderne var fine, selvom andre artikler rapportere om problemer på det område.

Interessant er det, at genfejlen ikke gav musene forskellige fiberstørrelser og der var meget få centrale kerner. Det kan enten skyldes at testen er lavet på mus – og ikke mennesker – eller at disse fejl er noget der kommer senere hos menneskene.

Inde i cellerne

En af konklusionerne var at der er meget dynamin inde i cellerne.

Der er også store mængder af calcium.
Det er T-tubules og de 2 calciumlagre (SR-lagre = Sacromella Reticulum), som er ansvarlig for at holde den rigtige calciumbalance. (T-tubules og de 2 SR-lagre der kaldes for “Triaden”).

I min egen biopsi er T-tubules i stykker idet, de ikke laver en lige linie, men istedet en ujævn linie.

Slutteligt var der meget dysferlin i cellen, som var placeret sammen med DYN2.
Dysferlin er ansvarlig for at reparere membranen som calcium bruger til transport.
Interessant er det, at dette kun gælder CNM og ikke CMT og MTM1

Inde i cellerne fandt forskerne tomme områder uden enzymer

Forskerne gravede dybere i Triadens funktion, da det er den som er ansvarlig for calcium balancen.
De fandt dog  en minimal disorganisation af disse, hvorfor de testede membranen, hvilket også var fin.
De fandt altså ikke en klar sammenhæng ud over at den forhøjede mængde dysferlin altid var placeret sammen med DYN2, som også var forhøjet

Dynamin

Dynamin er en stor GTPase. Proteinet deltager i endocytosis (dvs. processerne uden for cellen) og inde i celle deltager den i membrantraffiken.

Dynamin påvirker mitokondrierne og det retikulære netværk (Triaden).

Især fandt de at mitokondrierne og det SR (sacroplasmic reticulum), som indeholder blandt andet calciumlagrene  var placeret alt for centralt.

Dynamin deltager i dannelsen af transportkanaler fra Trans-Golgi netværket (Jones et al.: Role of dynamini in the formaion of transpot vesicles from the trans-Golgi network)

Dynamin reagerer på nerverstimulation, når de vælger deres genbrug-funktion af transportenheders-vej (Tanifuji et al.: Dynamin Isoforms Decode Action Potential Firing for Synaptic Vescile Recycling)

Forskernes konklusion

Forskerne har flere forslag til konklusion

De skriver om, at CNM muligvis skyldes hæmmet vækst, men også om at den øgede mængde calcium burde have aktiveret det ubiquitin protasome system (det aner jeg ikke, hvad er)

Andre forskere har i dyr fundet ud af at der er problemer især T-tubule i MTM1 og BINI, men den minimale ændring forskerne har fundet i CNM tyder ikke på, at det er der at problemet er i CNM med T-tubule og SR lagrene (Triaden).

Men de pointere, at der klart var for meget calcium i cellen.
Dette calcium var placeret et sted, som gør det sandsynligt, at problemet opstår når calcium skal pumpes tilbage i lagrene (SR-lageret) efter at have været aktiveret.

På den anden side kunne det forhøjede niveau af calcium skyldes at sacrolemma er skrøbeligt og lader det komme ind. Det kan også forklare, at dysferlin er med til at repaprere membranen, som Calcium er afhængig af

Min konklusion

Ud fra deres artikel har jeg konkluderet, at genfejlen ikke giver problemet med de centraler kerner, men forøget calcium niveau og muskelsvagheden (pga. sammentrækningsproblemet)

Jeg finder det meget interessant at de skriver, at DYN2 giver problemer med muskelsammentrækning.

Rent fysisk oplever jeg især problemer med afslapning. Jeg har også svært ved muskelsammentrækning idet, jeg har har muskelsvaghed – men hvorfor nævner de intet om afslapningen?

Forskerne skriver også at dysferlin reparerer membranen. Eftersom membranen i deres undersøgelse var fin er der noget der tyder på, at det virker.

Dette kan også forklare, at musenes celler ikke havde forskellige fiberstørrelser og meget  få centrale kerne.

Jeg kunne godt tænke mig at vide om mennesker med CNM også har forhøjet dysferlin. Artiklen tager fat på det, men skriver bare at det var abnormal i 4 menneske-muskler.
Spørgsmålet er om vi i CNM kan have gavn af at få dysferlin?